PNAS：预测精分患者的神经元来了！
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2022年1月10日，利伯脑开发研究所/马尔茨研究实验室(Lieber Institute for Brain Development/Maltz Research Laboratories，LIBD)的科学家发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项研究表明，精神分裂症患者的临床症状可以通过来自患者自身干细胞的神经元的活性来预测。
这种细胞生理学与错觉、幻觉和认知改变等症状之间的联系以前从未被发现过。也就是说，没有其他的研究表明，从病人的干细胞中提取的神经模型与同一个人的精神疾病的临床相关特征之间存在紧密的联系。
▎预测症状
利伯研究所的研究员布莱迪博士领导了这项研究，他表示，这些令人兴奋的结果，增强了我们对用患者来源的干细胞建模精神分裂症有效性的信心。这打开了个性化医疗的大门，使人们有可能在患者出现精神分裂症之前预测症状的严重程度。
在美国，有大约350万人患有精神分裂症，这是一种使人衰弱的脑部疾病。精神分裂症患者会产生妄想和幻觉。认知功能障碍，包括记忆力差和执行功能下降，也是这种疾病的核心特征。
精神分裂症和精神病行动联盟(schizophrenia & Psychosis Action Alliance)最近的一份报告显示，在所有精神疾病中，精神分裂症所付出的代价最高，在2020年，这一疾病使美国损失了近3000亿美元。
@Lasse Steinmetz Mikkelsen
▎模拟器官
布莱迪博士和他的团队克服了使用干细胞研究大脑疾病的研究人员面临的一个巨大挑战。科学家们已经能够使用干细胞模型来模拟人体许多器官的活动和分子特性。这些模型可以在培养皿中再现这些器官发病的过程。
例如，阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)的细胞可以发展成神经纤维缠结的特征性病理。细胞也可以吸收异常的蛋白质沉积，称为路易小体，与痴呆症和帕金森氏症有关。
但对于精神疾病，如精神分裂症或抑郁症，并没有特定的生物学特征来区分健康的脑细胞和患病的脑细胞。
利伯研究所的首席执行官和主任温伯格博士表示，没有一个明显的异常来识别一个细胞是否来自精神分裂症患者，就没有确定的途径来确认任何异常就是罪魁祸首。
虽然已经有几份关于精神分裂症捐赠者干细胞来源的异常神经元的报告，但不可能知道这些异常是否能解释疾病的任何方面，也不知道它们是巧合还是无关紧要。
@Lobster
因此，LIBD团队做了一些独特的事情，温伯格说。他们在精神分裂症患者的神经细胞中发现了离子通道(一种调节脑电活动的蛋白质)的功能差异。他们观察到这些通道异常地打开和关闭，改变了电活动的时间——这是预测精神分裂症基本症状的证据。
这项研究的主要作者佩奇（Page）解释说，我们研究了干细胞来源的神经元的生理特征，并确定了哪些神经元预测了实际患者（活体细胞供体）的有意义的临床特征。
研究人员发现了一种细胞活动模式，它与捐赠者的精神病程度有关。又发现了另一种活动模式，它几乎绝对准确地预测了捐赠者的认知障碍程度。这些临床特征、精神病症状和认知缺陷是精神分裂症的主要表现。
▎筛选数据
研究人员表示，当我们运行这些数据时，我们真的很惊讶地看到了细胞生理学和精神分裂症症状之间的紧密联系。尽管他们相信干细胞衍生模型的翻译潜力，但他们无法想象，这些细胞在培养皿中的活动能够如此准确地预测捐献者的复杂行为。
这项研究的参与者主要是年轻的成年人志愿者，其中13人有患精神分裂症的高基因组风险和临床诊断，还有15名神经正常的低风险个体。通过获得医学、精神病学和神经病学病史、体格检查、发育史、核磁共振扫描和全基因组基因分型，对受试者进行了广泛的筛选。
理查·斯特劳布博士是LIBD资深研究科学家，他处理了临床和认知功能数据，说有两件事使这项研究与众不同。首先，细胞的选择是基于精神分裂症整体基因组风险的差异。
这项研究的第二个独特之处是，研究人员可以获得的临床细节几乎是前所未有的——不仅是诊断信息和参与者在认知测试中的表现，还有其他所谓的「深层表型」，细节包括他们抽了多少烟（因为吸烟在精神分裂症患者中很常见），他们服用了什么药物以及他们的症状模式。
其他对干细胞进行研究的精神分裂症研究只获得了关于样本的最基本的临床数据——一个人是否患有精神分裂症。但是，丰富的数据给了LIBD研究人员独特的能力，在进行了广泛而严格的临床表征和认知性能测试之后，他们可以清晰地识别出病人的细胞系是如何与自身症状相匹配。
▎巨大机遇
温伯格和他的同事乐观地认为，这一独一无二的研究结果可能为治疗这种大脑疾病开辟新的途径。对于这种疾病，治疗进展已经停滞多年。虽然现有的治疗精神分裂症的药物可以抑制妄想和幻觉，但它们并不能解决认知问题或触及根本原因。
温伯格表示，从活体实验对象中获得一个基本的实验室细胞模型，可以预测他们个人明显疾病的严重程度，这是发现新治疗方法的一个潜在的巨大机遇。目前对精神分裂症的治疗只针对精神病的症状，如幻觉和妄想。
由于完全缺乏针对认知缺陷的治疗，因此，开发精神分裂症认知疗法可以治疗这些负面症状。这将大大减轻这些病人和家人的痛苦，还可以帮助精神分裂症患者过上更有意义的生活。
参考资料：
1.https://www.nature.com/npjschz/；
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181937/；
3.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006322321012257；
4.https://neurosciencenews.com/psychosis-stem-cells-schizophrenia-19891/；
5.https://floridanewstimes.com/studies-show-that-stem-cell-derived-neurons-predict-psychosis-and-cognitive-impairment-in-people-with-schizophrenia/406421/；
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